La Fondazione Aiace ringrazia tutti i 27 partecipanti del Premio Aiace 2022 e la Commissione Scientifica per il lavoro di valutazione svolto.
Di seguito il dettaglio del risultato del Premio e la graduatoria completa.
Dott. ssa Francesca Maria Consonni – Vincitrice
Melanoma, Fibrosarcoma
Università del Piemonte Orientale
Heme catabolism by tumor-associated macrophages controls metastasis formation.
La stimolazione delle risposte immunitarie dell’ospite mediante l’immunoterapia ha rappresentato un grande intervento terapeutico per una varietà di tumori; tuttavia ad oggi non tutti i pazienti riescono a stabilire un’immunità antitumorale sostenuta e ad ottenere un beneficio clinico di lunga durata. E’ noto infatti che la crescita di un tumore induce alterazioni della nostra ematopoiesi, il processo alla base della produzione delle nostre cellule immunitarie; in particolare il tumore induce l’espansione di un gruppo di cellule immunitarie che invece che attaccare e uccidere le cellule tumorali, ne sostengono la proliferazione. In questo lavoro abbiamo dimostrato, in un modello preclinico di melanoma e fibrosarcoma, che l’infiammazione correlata al cancro induce l’espansione di una specifica popolazione macrofagica che esprime alti livelli dell’enzima eme-ossigenasi HO-1 che gioca un ruolo cruciale nella creazione di un microambiente tumorale immunosoppressivo e pro-metastatico. In ottica traslazione, una maggior espressione di HO-1 da parte dei monociti circolanti in 92 pazienti con melanoma in stadio III/IV correla con una sopravvivenza peggiore, dimostrando questa popolazione come marker prognostico. Abbiamo già dimostrato in ambito preclinico che è possibile riattivare una risposta immunitaria antitumorale specifica associando approcci genetici e farmacologici che inibiscono l’attività dei macrofagi HO-1+ con farmaci già immunoterapici. Nel complesso, il nostro lavoro identifica chiaramente una distinta popolazione di cellule mieloide HO-1+ indotta dal cancro come un nuovo bersaglio anti-metastatico e un nuovo marcatore prognostico.
Dott. ssa Cristina Borzi – Menzione
Tumori maligni del polmone
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano
LKB1 Down-Modulation by miR-17 Identifies Patients With NSCLC Having Worse Prognosis Eligible for Energy-Stress-Based-Treatments
Il tumore al polmone è fra le neoplasie più frequenti in Italia e la prima causa di morte per cancro. Nonostante l’introduzione di nuove strategie terapeutiche, come l’immunoterapia, la percentuale di pazienti che non risponde alle cure è alta. Da ciò la necessità di studiare più a fondo la biologia del tumore polmonare con lo scopo individuare specifici bersagli terapeutici.
Studi pre-clinici condotti nel nostro laboratorio hanno dimostrato che tumori polmonari non a piccole cellule (NSCLC, sottotipo istologico più frequente) con mutazioni nei geni LKB1 e KRAS sono sensibili a trattamenti che inducono stress metabolico. Questi studi sono stati propedeutici allo sviluppo di un trial clinico condotto all’interno dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano volto a valutare la sensibilità a stress energetici dei tumori NSCLC mutati in LKB1 (LKB1MUT, trial FAME).
Oltre alle mutazioni, l’espressione del gene LKB1 può essere regolata da specifici microRNA, piccole sequenze di RNA non codificante presenti nelle cellule. In particolare, in questo lavoro abbiamo identificato il microRNA-17 come regolatore negativo di LKB1: in modelli cellulari di NSCLC e modelli murini PDX (xenotrapianti derivati dal paziente) con LKB1 non mutato (LKB1WT), a un elevato livello di microRNA-17 (miR-17alto) corrisponde una riduzione del livello di espressione di LKB1. Inoltre, abbiamo osservato che questi modelli, LKB1WT/miR-17alto, rispondono al trattamento con Metformina, farmaco induttore di stress metabolico, in modo paragonabile ai modelli LKB1MUT. Tale risposta non si osserva nei modelli con miR- 17basso. Infine, un’analisi retrospettiva dei livelli di espressione di LKB1 e miR-17 in campioni tissutali di pazienti con NSCLC e di PDX ha evidenziato il ruolo prognostico negativo dell’alta espressione di miR-17 in pazienti con tumori LKB1WT. Queste osservazioni sono state confermate dall’analisi dei dati di un’ampia casistica di NSCLC disponibile nel database pubblico TCGA.
Riassumendo, in questo lavoro abbiamo dimostrato il ruolo di miR-17 nella regolazione dell’espressione di LKB1 in tumori NSCLC LKB1WT. Questo permetterà di selezionare pazienti con tumori LKB1WT che potrebbero beneficiare di trattamenti che inducono stress energetico, come già previsto per pazienti con tumori LKB1MUT nel trial FAME.
Dott.ssa Marianna Carrabotta – Menzione
Tumori maligni dell’osso o dei tessuti
molli
IRCCS Istituto Ortopedico Rizzoli di Bologna
Integrated Molecular Characterization of Patient-Derived Models Reveals Therapeutic Strategies for Treating CIC-DUX4 Sarcoma
I sarcomi Cic-Dux4 (CDS) sono sarcomi primari estremamente rari e altamente aggressivi che rappresentano una grande sfida terapeutica. I pazienti sono trattati secondo i protocolli del sarcoma di Ewing, ma terapie specifiche per i sarcomi Cic-Dux4 sono fortemente necessarie. In questo studio, il sequenziamento dell’RNA è stato eseguito su campioni di pazienti con l’obiettivo di identificare un profilo trascrizionale che differenzia i sarcomi Cic-Dux4 dal sarcoma di Ewing e da altri sarcomi caratterizzati dalla presenza di un prodotto di fusione. La signature identificata è stata utilizzata per validare la rappresentatività di nuovi modelli sperimentali Cic-Dux4, ovvero i cosiddetti patient-derived xenogrfats (PDXs) e le linee cellulari derivate da PDX, con lo scopo di identificare specifiche vulnerabilità terapeutiche. L’analisi dei geni differenzialmente espressi e la successiva validazione molecolare hanno evidenziato uno specifico asse che caratterizza i sarcomi Cic-Dux4 e che li rende particolarmente sensibili al trattamento combinato con trabectedina ed NVP-BEZ235 (dactolisib). L’efficacia di questo trattamento combinato è stata verificata in vitro e in vivo utilizzando le linee cellulari da PDXs, dimostrando una forte inibizione della crescita locale del tumore e delle metastasi. Questo studio ci ha permesso di identificare uno specifico asse che caratterizza i sarcomi Cic-Dux4 e lo sviluppo di modelli sperimentali rappresentativi (PDX e linee cellulari derivate da PDX) ha rappresentato uno strumento importante che ha permesso di identificare una possibile strategia con valenza terapeutica da sottoporre all’attenzione degli oncologi clinici impegnati ad affrontare il trattamento e la cura di questa entità tumorale.
Dott.ssa Ombretta Melaiu – Menzione
Tumori maligni insorgenti
prevalentemente in età pediatrica
Ospedale Pediatrico Bambino Gesù Nature Communications
A Mediterranean Dietary Intervention in Female Carriers of BRCA Mutations: Results from an Italian Prospective Randomized Controlled Trial.
La ricerca ha previsto lo studio del microambiente immunitario del Neuroblastoma, il più frequente tumore solido extracranico in età pediatrica. È stata analizzata la quantità di cellule immunitarie presenti nei tessuti di neuroblastoma prelevati dai pazienti ed è stato osservato che i tumori più aggressivi erano quelli che contenevano meno infiltrazioni di cellule dendritiche e cellule natural killer (NK), due popolazioni specifiche del sistema immunitario. Queste due popolazioni sono state dunque riconosciute come marcatori cellulari e genetici di tipo prognostico, in grado cioè di offrire un elemento importante di predizione per la sopravvivenza dei pazienti affetti da neuroblastoma. C’è un ulteriore caratteristica che rende le cellule dendritiche e natural killer particolarmente promettenti. La loro presenza è risultata infatti correlata a quella di altri due importanti marcatori predittivi della risposta immunitaria, le proteine PD-1 e PD-L1. Si tratta di due inibitori del sistema naturale di immunosorveglianza, che vengono attivati con l’inganno dai tumori, impedendo di fatto al sistema immunitario di reagire. L’immunoterapia è oggi in grado di spezzare quest’inganno attraverso anticorpi specifici che disattivano l’azione di PD-1 e PD-L1 e ripristinano la corretta risposta del sistema immunitario. La scoperta è il frutto di uno studio realizzato dall’area di ricerca di Oncoematologia dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, in collaborazione con la Fondazione Bruno Kessler di Trento. La ricerca è stata pubblicata sulla rivista scientifica Nature Communications. Oltre a fornire nuovi strumenti per la prognosi, i risultati ottenuti consentiranno di individuare i pazienti oncologici che possono beneficiare maggiormente di terapie immunologiche per sconfiggere il tumore.
Dott.ssa Margherita Pizzato – Menzione
Tumori rari
Università degli Studi di Milano
The epidemiological landscape of thyroid cancer worldwide: GLOBOCAN estimates for incidence and mortality rates in 2020
Il tumore della tiroide è la più comune neoplasia del sistema endocrino. Sebbene rimanga un tumore globalmente raro, negli ultimi decenni si è verificato un rapido incremento dell’incidenza in alcune aree del mondo. A questo straordinario aumento dell’incidenza non è corrisposto un aumento della mortalità, la quale è rimasta stabile a bassi livelli in quasi tutti i Paesi. Il picco delle diagnosi si è inoltre spostato dall’età avanzata all’età centrali e giovanili. È ormai riconosciuto che alla base di questo cambiamento dello scenario epidemiologico vi è la sovradiagnosi ossia la diagnosi di un tumore che, anche se non fosse stato scoperto, non avrebbe causato sintomi o il decesso della persona. L’incremento diagnostico si è verificato a seguito della diffusione di tecniche strumentali diagnostiche molto sensibili capaci di identificare piccole lesioni di scarsa rilevanza clinica in persone prive di sintomi. Il trattamento non necessario di individui sani, l’invasività dei trattamenti cui queste persone vengono sottoposte, nonché le ripercussioni psicologiche sono tra le conseguenze più importanti della sovradiagnosi. Non va inoltre dimenticato l’aspetto economico: la sovradiagnosi comporta infatti il dispendio di risorse che potrebbero essere allocate altrimenti per servizi medici efficaci ed accessibili. Il nostro studio fornisce una valutazione aggiornata della distribuzione globale, regionale e nazionale dell’incidenza e della mortalità del tumore alla tiroide, con particolare attenzione alle disparità socioeconomiche tra Paesi, utilizzando dati del progetto GLOBOCAN. La sovradiagnosi si conferma un fenomeno più rilevante nelle donne, soggette, rispetto agli uomini, ad una sorveglianza medica più intensa e precoce soprattutto per motivi ginecologici. Abbiamo inoltre osservato che nei Paesi in cui l’accesso alle cure e alle moderne tecnologie diagnostiche è più limitato, o è strettamente regolato, i tassi di incidenza del tumore della tiroide sono rimasti generalmente bassi. La sovradiagnosi rimane invece un problema rilevante nei Paesi in cui le attività mediche sono prevalentemente private o non sono sufficientemente regolate, inclusa l’Italia, ed appare in espansione in alcune economie emergenti. L’acquisizione di maggiore consapevolezza riguardo l’impatto della sovradiagnosi, innanzitutto tra il personale medico-sanitario, nonché l’introduzione nelle linee guida di raccomandazioni contro lo screening nella popolazione asintomatica e priva di fattori di rischio e a favore della sorveglianza attiva per le lesioni a basso rischio appaiono di fondamentale importanza per arginare questo fenomeno.
Dott.ssa Claudia Santucci – Menzione
Tumori maligni del polmone
Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS
Aspirin and the risk of non digestive tract cancers: an updated meta analysis to 2019
L’utilizzo dell’aspirina è stato associato ad una riduzione del rischio di tumori dell’intestino e del tratto digestivo. Effetti protettivi dell’aspirina sono stati riportati anche per altre neoplasie comuni, con evidenze a volte controverse. Il presente studio è stato condotto al fine di chiarire tali relazioni, attraverso una revisione sistematica e meta-analisi di studi osservazionali. La ricerca, coordinata dall’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS in collaborazione con l’Università degli Studi di Milano, ha individuato 148 studi scientifici, pubblicati tra il 1988 e il 2019, che riportavano la relazione tra aspirina e tumore della vescica, rene, polmone, mammella, endometrio, ovaio e prostata. Ad oggi, questo studio rappresenta l’analisi più ampia e completa ed è stato pubblicato sulla rivista International Journal of Cancer. La presente meta-analisi conferma l’assenza di qualsiasi associazione significativa tra esposizione ad aspirina e rischio di cancro della vescica e del rene, che era stata riportata in alcuni studi nel passato. Vengono invece osservate associazioni protettive – sebbene limitate – per il tumore del polmone, mammella, endometrio, ovaio e prostata, con una relazione durata-rischio inversa per il cancro alla prostata.