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La ricerca ha dimostrato, per la prima volta, che la dieta mima digiuno (Fasting mimicking diet, FMD) è capace di aumentare l’attività antitumorale degli immune checkpoint inhibitors e di ridurne la cardiotossicità. Gli inibitori dei checkpoint immunitari stanno rivoluzionando la terapia oncologica internazionale, con effetti significativi su diversi tipi di tumore. Tuttavia, essi causano effetti collaterali che vanno dai disturbi endocrini autoimmuni ad un aumento del rischio di aterosclerosi ad una, seppur rara, grave cardiotossicità (miocardite). Uno degli eventi avversi più gravi è la miocardite immuno-mediata, una condizione infiammatoria del miocardio associata all’attivazione aberrante delle cellule T autoreattive. Come riportato precedentemente, sebbene relativamente rara, la miocardite ha un’elevata mortalità e può manifestarsi precocemente durante il trattamento con ICI. A livello istopatologico, è caratterizzata da infiltrazione linfocitaria CD3⁺/CD8⁺, fibrosi miocardica, necrosi e alterazioni della funzione cardiaca. Parallelamente, una percentuale rilevante di pazienti oncologici sviluppa resistenza primaria o acquisita all’immunoterapia, legata a diversi meccanismi ( molti ancora poco conosciuti) , tra cui alterazioni metaboliche nel microambiente tumorale, esaurimento o ridotta captazione delle cellule T, aumento delle cellule immunosoppressive (Treg, MDSC) e ridotta presentazione dell’antigene ( riduzione dell’espressione dell’MHC-I sui tumori).
Negli ultimi anni, evidenze precliniche suggeriscono che il digiuno e le diete che simulano il digiuno (Fasting Mimicking Diet, FMD) possano modulare il metabolismo tumorale, ridurre l’immunosoppressione e migliorare la funzione delle cellule T citotossiche. Inoltre, il digiuno sembra esercitare un’azione protettiva nei confronti dei tessuti sani, in parte attraverso l’inibizione del mTOR, la riduzione dell’IGF-1 e l’attivazione di segnali citoprotettivi. La dieta mima digiuno sta emergendo come promettente potenziatore di un’ampia gamma di terapie contro il cancro, inclusa l’immunoterapia.
In questo studio, la dieta mima digiuno è capace di aumentare significativamente l’attività antitumorale dell’immunoterapia (terapie associative anti-PD-1/anti-CTLA-4 e anti-OX40/anti-PD-L1) in modelli di melanoma e del cancro al polmone. Inoltre, per la prima volta, abbiamo evidenziato i principali meccanismi alla base di questi effetti, che coinvolgono due pathway importanti in oncologia, chiamati NLRP3 e il MyD-88. Ancora più importante, la dieta mima digiuno è capace di ridurre la fibrosi, la necrosi e l’ipertrofia cardiaca causate dagli inibitori dei checkpoint immunitari. Inoltre, la dieta mima digiuno è capace di ridurre la miocardite (causata dall’accumulo nel tessuto cardiaco di linfociti CD3+ e CD8+) e l’infiammazione cardiaca e sistemica. Questi risultati preliminari sono di grande importanza perché chiariscono alcuni meccanismi alla base dell’immuno-tolleranza periferica nel cancro e aspetti metabolici chiave come lo stress glucidico, l’iperinsulinemia e alcune chemochine che possono essere modulati dalla dieta mima-digiuno. L’insieme di questi dati fornisce una evidenza scientifica in più per lo sviluppo di strategie non farmacologiche come una nutrizione personalizzata ed il digiuno, che possono essere utili ai pazienti oncologici.